1927년 세계대전이 한창이던 어느 날, 세계 최고 부호 마담 D가 그랜드 부다페스트 호텔에 다녀간 지 얼마 지나지 않아 의문의 살인을 당한다. 그녀는 유언을 통해 가문 대대로 내려오던 명화 사과를 든 소년을 전설적인 호텔 지배인이자 연인 구스타브 앞으로 남긴다.  마담 D의 유산을 노리고 있던 그의 아들 드미트리는 구스타브를 졸지에 유력한 용의자로 지목하게 되고, 구스타브는 충실한 호텔 로비보이 제로와 함께 누명을 벗기기 위한 기상천외한 모험을 시작한다.